随着分子病理学的快速发展，帕金森叠加综合征中进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）的共同病理特征是微管相关蛋白Tau的异常积累，因此它们已被统一到范畴中与 tau 蛋白病理学相关的帕金森综合征。

1PSP

PSP 是最常见的帕金森叠加综合征类型。 早期常被误诊为帕金森病（PD）。 其临床特征包括颈部和上躯干肌强直、认知障碍和/或痴呆。 PSP 的流行病学数据很少，少数报告表明人群患病率约为 PD 的 6%。 PSP的发病年龄为45～73岁，平均年龄63岁，男性患者较多。 平均病程为2-12年，通常为5-8年。 向下凝视麻痹是 PSP 最具提示性的症状。 PSP 凝视麻痹最初可能是垂直的，逐渐水平凝视运动也会受到影响。 半数PSP患者最终会出现完全核上性眼肌麻痹，即双眼运动完全麻痹，眼球固定在中立位。 然而，大多数PSP患者直到发病4年后才出现典型症状，部分PSP患者从未出现症状，导致临床诊断困难和延误。 此外，复视也是PSP常见的首发症状，常伴有眼球运动障碍。 通常，命令性眼球运动比跟踪性运动受到的损害更大，即当眼球被命令向下看时会出现犹豫； 最初，出现垂直眼球运动。 平面内的扫视运动减慢且幅度不足。 然而异己手综合症，在大多数疾病期间，头眼反射保持完整，在疾病后期，反射性眼球运动与其他外眼肌肉运动一起消失。 患者可能有“脏领带”综合症（因为不能低头，吃饭时看不到桌子上的食物，领带很容易被弄脏）； 他们走路时经常摔倒或擦伤腿。

轴性肌张力障碍也是PSP的主要症状之一。 表现为全身肌肉僵硬，尤其是颈部肌肉和躯干上部的轴向伸肌僵硬。 结果，身体挺直，颈部向后伸展，身体前倾、弯曲。 很难，连手肘和膝盖都伸直。 PSP中颈部超伸的特殊姿势与PD中形成鲜明对比。 同样，颈部轴向肌张力障碍很少发生在疾病早期，但其存在具有提示性。

PSP患者步态异常常出现较早，表现为姿势平衡障碍、反复跌倒，继而出现步态基部增宽、惊恐步态、起步困难、步态失用等。 上肢伴随动作仍有，但协调性差，转向困难，可出现后退和探索步态，易跌倒。 延髓麻痹，包括构音障碍和吞咽困难，通常先于凝视麻痹发作。 构音障碍表现为言语缓慢、吐字不清，逐渐加重，后期出现沉默症。 吞咽困难往往发生在早期，并逐渐恶化，后期需要鼻饲。 PSP的早期表现是运动机能减退-肌强直综合征。 如果不出现眼肌麻痹和/或颈肌强直，则很难将其与PD区分。

PSP患者常有认知障碍，一般程度较轻，常表现为行为或认知障碍、健忘伴冷漠、抑郁、性格改变以及运用所学知识的能力下降。 额叶损伤导致注意力、抽象思维、推理能力和执行功能下降，常伴有典型的额叶释放症状，如强烈的抓握和摸索、口周反射亢进、使用行为和持续运动现象。 。 信息处理的严重减慢和显着的执行障碍是 PSP 认知障碍的特征。

1996年NINDS-SPSP诊断标准中为：（1）“可能”PSP：发病年龄≥40岁，进行性加重； 垂直核上性麻痹或垂直扫视减慢； 或姿势不稳定或跌倒（（发病 1 年内）；（2）“可能”PSP：发病年龄 ≥ 40 岁，进行性恶化；垂直核上性麻痹或垂直扫视减慢、姿势不稳定和跌倒（发病 1 年内） ）；（3）确诊PSP：符合可能或很可能PSP的临床表现，并具有典型的PSP病理。排除标准：近期有脑炎病史；异手综合征；皮质感觉障碍；局灶性额颞叶萎缩；多巴相关幻觉或谵妄；阿尔茨海默病（AD）特征性脑萎缩；早期小脑体征，自主神经功能受损；严重的不对称帕金森病体征；影像学支持的结构异常；PCR检测证实的疾病。支持条件：对称性运动障碍，强直，近端>远端；颈椎强直、特殊颈椎倾斜、对多巴几乎无反应、早期吞咽困难或构音障碍等病理研究证实“可能”PSP敏感性高但特异性一般，“可能”PSP特异性较好但敏感性降低。 因此，在临床中使用“可能的”PSP可以提高早期诊断率。 临床试验应使用“可能的”PSP（综合征型，PSP-S）作为纳入标准，以确保诊断的准确性。 PSP-S是典型的PSP亚型。 其他非典型 PSP 亚型包括帕金森 PSP、纯运动不能伴冻结步态、进行性非流利性失语、行为异常、小脑型和皮质基底综合征。 症状类型。

在神经影像学方面，既往研究指出“牵牛花征”和“鸟嘴征”是PSP的典型MRI特征，但多为晚期改变。 平扫MRI扫描显示第三脑室和脚间池增宽，中脑和四叠体萎缩，导水管周围液体衰减和周转恢复序列出现高信号变化，随着疾病进展可能出现前脑皮质萎缩。 中脑萎缩是PSP典型的神经病理改变，MRI也具有较高的诊断价值。 奥巴等人。 首先提出在正中矢状T1期测量中脑/脑桥面积比(m/p)，认为比值<0.15可高达100%用于鉴别诊断PSP、PD和MSA。 提出磁共振帕金森指数（MRPI）对PSP的鉴别诊断准确率为92%，优于发病第一年的垂直眼球运动减慢（62%）和跌倒发作（73%）。 MRPI 计算脑桥面积/中脑面积（中矢状）和小脑中脚宽度（矢状）/小脑上脚宽度（冠状）的乘积。 如果截止值>13.55，则表明PSP。 朱银伟等对国内PSP患者的研究结果初步验证了MRPI的效果。 等人。 等对 12 例经病理证实的 PSP 患者进行 MRI 对比验证，提出 T1 期正中矢状位中脑前后径 mm 和 m/p 比值。 最近，等人。 提出了一种更简单、更有效的MRPI：即大脑脚​​角>56°（敏感性86.7%，特异性64%）来提示PSP的可能性。 β-淀粉样蛋白 (AB) 正电子发射断层扫描 (PET) 斑块成像有助于排除 AD。 目前，Tau-PET在PSP中的病理对照研究缺乏足够的文献。 。

2CBD

在帕金森病叠加综合征中，CBD 是死前诊断最具挑战性的疾病之一。 临床表型多种多样且无法诊断，许多其他神经退行性疾病也可能有类似的临床过程。 2013年，等人。 提出了CBD诊断标准专家共识。 它是一种以不对称皮质变性和/或萎缩为特征的运动障碍疾病。 典型的临床表现包括半侧发病的帕金森病、意念运动性失用、强直、肌阵挛和肌张力障碍，并可能包括“异形手”。 该疾病对左旋多巴治疗反应不佳，肌阵挛性癫痫发作很常见。 CBD 患者经常患有核上性凝视麻痹和延髓控制肌肉功能障碍。 受影响的肢体可能会出现失用和感觉丧失。 PET的特点是各个皮质区域的不对称代谢减少，包括下顶叶、上额叶、颞叶、丘脑和纹状体区域。 这种代谢减少的不对称性与PSP形成鲜明对比。 此外，有无肌阵挛性发作也可帮助鉴别。 CBD和PSP常见临床症状的比较临床研究，如强直、运动减少、核上性凝视异常、偏侧忽视、肢体失用、姿势不稳、颈强直和肢体肌张力障碍、偏侧忽视和肢体失用最常见于CBD ，但不适用于 PSP 患者。 此外，核上性眼肌麻痹、颈强直和姿势不稳在PSP中也较常见。 MRI检查显示，PSP患者表现出不同程度的中脑萎缩，而50%的CBD患者表现出不对称的旁中央皮质萎缩。 现有临床病理对比文献分析表明，CBD的诊断准确率为25%-56%。 因此，目前没有关于 CBD 发病率和患病率的准确数据也就不足为奇了。 根据梅奥诊所病理诊断的76名46-89岁CBD患者的数据显示，患者平均病程为（6.0±2.3）年，平均死亡年龄为（70.04-8.7）岁。 目前已知年龄是CBD的危险因素，其他危险因素尚无定论。 影像学上，MRI显示CBD的萎缩范围比PSP更广泛，包括颞顶萎缩，特别是后颞叶、顶下叶和楔前叶。 前运动皮层和辅助运动区局灶性萎缩，或额顶叶和苍白球萎缩但无明显脑干萎缩提示 CBD。 与 PSP 类似，Aβ-PET 斑块成像可以帮助排除 AD。 Tau-PET 需要进一步的证据支持 CBD 的病理控制研究。

等人提出的 CBD 临床诊断标准。 包括：（1）临床应用——可能的CBD：起病隐袭，逐渐进展； 病程>1年； 没有最低发病年龄限制； 可能存在家族史； 临床表型可能是皮质基底节 CBS 综合征 (CBS)、FBS 或 nvPPA，或 PSPS 加至少 1 个 CBS (2-6)； 可能存在 MAPT 突变基因。 （2）用于临床研究——可能是散发性CBD：起病隐袭，逐渐进展； 病程>1年； 发病年龄≥50岁； 排除家族史； 临床表型可能是 CBS、FBS 或 nvPPA 加至少 1 个 CBS (1-6)； 排除 MAPT 突变基因。 排除标准：（1）路易体病证据：典型的4Hz、PD样静息性震颤，对左旋多巴反应良好，或出现幻觉； (2)多系统萎缩的证据：自主神经系统功能障碍、持续性小脑体征； (3) ALS的证据：上、下运动神经元受累； (4) 语义或（少词汇）失语症； (5)影像学提示局灶性损伤； (6)GRN/TDP-43/FUS突变，或血浆PGRN水平低； （7）AD病理证据（少数CBD可与AD病理合并）：脑脊液Aβ/Tau降低，或PIB-PET阳性，或有PS-1/PS-2/APP突变。 在CBD的临床表现中，CBD可能应包括≥1种不对称症状：肢体僵硬或活动减少； 肢体肌张力障碍； 肢体肌阵挛； 加上以下≥1项：口腔、脸颊或四肢失用； 皮质感觉障碍； 外星人手现象（不仅仅是简单的“漂浮”）。 CBD 可能是≥2 个不对称症状加上任何≥2 个支持。 额叶行为空间综合征的症状包括≥2：执行功能障碍； 行为或性格改变； 视觉空间障碍。 不流利的原发性失语症的症状包括言语费力、语法错误，加上以下≥1项：语法错误、句子理解不正确、单词理解相对保留； 摸索、言语扭曲（言语失用）。 进行性核上性麻痹的症状包括≥3：轴向/对称肢体僵硬或运动减少； 姿势不稳或跌倒； 尿失禁； 行为改变； 核上性垂直凝视麻痹，或垂直眼球运动减慢。

3PSP和CBD的分子病理学

遗传数据进一步证实了 PSP、CBD 和 AD 与额颞叶痴呆之间的临床表现、影像学和病理结果的重叠。 PSP和CBD均属于4R Tau的病理类型，是由MAPT外显子10不同剪接引起的。与AD脑标本蛋白电泳上共74、69、64、55共4条带相比，CBD均和PSP以69和64两个波段为主，CBD在74位略有表达。PSP基本缺失。

PSP的病理特点：（1）受累神经元多为球形神经原纤维缠结； (2)皮质下受影响区域包括基底节、丘脑底核、中脑和脑桥核； (3)神经胶质损伤涉及Tau阳性“簇状”星形胶质细胞，可见于新皮质和皮质下区域（基底神经节、丘脑底核、中脑和脑桥核）； 小脑齿状核和齿状红核-丘脑通路受到严重影响，小脑上足萎缩。 鉴别要点：（1）前副扣带皮层和新纹状体内大量星形胶质细胞簇是PSP的特征； (2)丘脑底核团萎缩：PSP>CBD。

CBD的病理特征：（1）皮层第3、5、6层散在分布着肿胀、“无色”、“气球状”的神经元； (2)新皮质、皮质下白质和基底节(+)星形细胞斑块中可见到Tau； (3)少突胶质细胞“油炸体”内可见Tau阳性嗜银包涵体； (4) 新皮质、基底神经节和脑干核中的 Tau(+) 锥形细丝。 鉴别要点：（1）皮质凸区气球状神经元是CBD的特征； (2)“油炸神经元细胞体”为Tau阳性且α-突触蛋白阴性； (3)“油炸体”可见于PSP和CBD，但通常不如星形胶质细胞包涵体常见； (4)胼胝体萎缩：CBD>PSP。

4。结论

除了PSP和CBD作为与Tau病理相关的PDS外，近年来国外对以Tau病理为主的慢性创伤性脑病的研究也提出了病理诊断标准和分级。 面对目前病理和临床表型复杂、机制不明确的tau蛋白病的研究现状，积极应用影像学和血液、脑脊液生物标志物检测技术将有助于诊断临床上许多“帕金森样”疾病。 “可以及早识别患者并对其进行分类。

中国老年心脑血管病杂志2016年2月第18卷第2期

作者：江苏省苏北人民医院神经内科（徐军）解放军总医院南楼神经内科（贾建军）