小分子越来越难以制造，并且大分子的发展非常强烈，近年来，这似乎已成为药物研发和开发市场的重要表现之一。许多公司老板和科学研究人员也开始针对大分子生物制药。但是客观上，小分子化学药物的开发方法与许多方面的生物大分子药物的开发方法显着不同。研发人员很难快速“越过边境”。因此，可以说小分子和大分子之间的“多肽”药物是一个很好的过渡点。当然，多肽药物绝不是毫无用处的。从发现到今天，它们一直是生活科学家，化学家和药剂师的热门话题。市场上已经有80多种药物，有些品种也已发展为每年数十亿美元的销售量。因此，无论是在研发方向上的转变还是技术过渡，理解和挖掘多肽药物都是药物研发人员必不可少的作业之一！

多肽药物的性能和特征

可以说在生物系统中广泛存在的多肽是信号分子，透射分子和消化分子。作为信号分子，多肽控制生物体的生物学功能，例如细胞分裂，交配，趋化性，疼痛，生长和免疫力。多肽合成已成为生物化学，药理学，免疫学和生物物理学研究的最强大工具之一。作为转运分子，多肽可以促进离子通过细胞膜通道。作为消化分子，多肽在细胞和完整生物的营养吸收中起着重要作用。此外，多肽也可以用作保护剂，例如具有出色抗菌和抗病毒特性的抗生素。如今，肽是重要的商业实体，已用于不同的治疗区域，例如糖尿病，过敏，抗感染，肥胖，诊断多肽药物，肿瘤，关节炎和心血管疾病。

由于多肽药物主要来自内源性多肽或其他天然多肽，因此在正常情况下，它们的结构和作用机理是清晰的，并且在小分子化学药物和大分子蛋白/抗体药物之间通常存在许多特性。例如，与小分子化学药物相比，半衰期通常很短，不稳定，易于在体内迅速降解，必须在低温下存储不稳定的制剂，并且成本相对较小（尤其是长链多肽）等。与大分子蛋白相比，它具有更好的稳定性，更少的剂量，更高的单位活性，较低的成本和多肽的化学合成技术是成熟的，易于与杂质或副产品分离，并且具有很高的纯度。

上述缺点，例如稳定性问题，某些肽可以与其他材料一起修改或形成稳定的复合材料；成本问题，随着技术进步，设备更新和流程改进，可以更好地控制成本。多肽药物的最大问题是不能口服服用，主要是因为它们很容易降解并且难以越过肠粘膜。但是，目前有各种替代的给药途径，例如皮下注射，鼻喷涂等。

表1：肽，传统化学药物和蛋白质药物的简单比较

肽的分类

通过源分类，多肽可以分为具有生物活性多肽和合成多肽。根据尺寸分类，可以将它们分为小肽，中肽和大肽。小肽是指含有少于15个氨基酸残基的多肽，中肽是指含有15至50个氨基酸残基的多肽，含有50多个氨基酸残基的多肽称为大肽。通过结构分类，可以将多肽分为均聚合肽和杂聚合肽。均聚物肽包括直链肽和环状肽，杂聚物肽包括色素肽，糖肽，脂蛋白肽和脂肽。通过功能分类，可以将多肽分为运动蛋白，激素蛋白，有毒蛋白，多肽激素，酶蛋白，多肽抗生素和有毒肽等。

肽开发〜代表事件

多肽药物的开发

目前，已在世界各地批准了80多种多肽药物进行营销，并且主要分布在肿瘤，糖尿病，感染，免疫，心血管，心血管，尿中等。在1970年代，每年只有一次参加临床试验；在1980年代和1990年代，每年大约有五次和10次进入临床试验；在21世纪的前10年中，进入临床试验的肽药物数量增加，平均每年约17。

肽药市场

根据市场报道，2015年全球多肽药物市场规模接近200亿美元，在2020年将达到237亿美元，从2014年到2020年，复合增长率约为2.8％。多肽药物主要用于治疗与癌症和代谢性疾病有关的主要疾病。与这些疾病有关的药物具有非常重要的全球市场。目前，一般而言，全球药物市场上有80多种多肽药物，在临床试验中有200至300种多肽药物，在临床前试验中有500至600种多肽药物，更多的多肽药物处于实验室研究阶段。可以预见的是，将来，FDA将批准越来越多的多肽药物进入药品市场。一些现有的多肽药物已经具有相当大的消费市场。 In terms of drug , the first sales of drugs in 2016 was still , with sales US$4 for many years, by and , with sales US$2 , by , , , , , etc.

获得多肽药物的方法（以下主要是技术方面）

有三个主要来源：自然提取，生物学和化学。

1。从天然产物中提取活性组件

某些天然产品中有活性成分，可以通过溶剂提取从简单的混合物中提取活性成分。如果天然产物具有复杂的成分和非常少的活性成分含量，则需要酶裂解或微波辅助消化方法来降解蛋白质前体，并且通过检测设备分离并检测活性片段以快速有效地从混合物中发现小活性肽。

2。生物合成（基因重组技术）

基因重组技术是在原核生物或真核细胞中构建多肽的基因序列，形成重组DNA表达载体，并执行多肽分子的表达，提取和纯化。该方法适合制备由50多个氨基酸组成的感兴趣的多肽，并且更容易获得。随着基因工程产生多肽的技术变得更加改善，基因工程多肽药物的发展和临床应用的速度已经得到加速。

3。化学合成（包括液相和固相法）

液相方法是第一个开发的多肽合成方法：该过程是将所需的氨基酸或短肽制成溶液中，其中一种氨基酸的氨基末端和另一个氨基酸或短肽或短肽的羧基末端，以及不参与反应的辅助组的氨基酸或辅助链，而氨基酸的反应或反应均可在化学反应中进行反应，同时又有剂量的氨基酸，而氨基酸的反应则是在化学剂中激活的。耦合发生在溶液中。反应完成后，未参与反应的原材料，激活剂等通过各种方法分离并去除以获得纯化的多肽产物。多肽的液相合成主要分为天然化学连接和连接。天然化学连接是分割多肽合成的基本方法。局限性是合成多肽必须包含半光生（CYS）残基，从而限制了天然化学连接方法的应用范围。天然化学连接方法的扩展包括化学区域选择联系，去除辅助组的链接以及光敏的辅助组链接； 链接方法是另一种基本的碎片连接方法，它为多肽片段链接途径打开了更广泛的想法。正交化学连接方法是 方法的扩展，该方法通过简化硫代硫代硫酯辅助组来提高片段之间的冷凝率。

固相多肽合成方法（SPP，非常！）是一种常用的多肽合成方法：原理是将第一氨基酸的羧基固定在多肽序列的C末端的第一个氨基酸的羧基上，并在不溶性载体上（通过Amino抗反应，并将其与Amino抗反应抗反应），然后将其与反应抗反应抗反应，并将其用于抗反应抗反应，并将其用于抗反应的反应，并将活化的羧基成分形成肽键。然后，重复剥落，冷凝和洗涤操作以延长肽链的长度，以获得所需长度的肽链。最后，通过酸（例如三氟乙酸）从树脂中切断肽链，并同时去除所有保护基。高性能液相纯化后，可以获得所需的多肽。经过多年的研发，克服了耗时和乏味的液相合成，并且运行造成的损失降低了。最大的优点是，所有纯化步骤均通过简单的冲洗和过滤完成，从而大大减少了纯化的难度。它具有便利性，易用性和高收益的优势。它的优势也体现在自动化的便利性中，使其成为化学合成肽的首选方法。

图1：多肽合成原理的示意图

图2：固相合成的示意图

图3：固相合成的技术细节

肽合成

世界上第一个真正的肽合成器出现在1960年代末至1970年代初。它使用氮气气泡搅动反应物并使用计算机程序控制来实现有限的自动合成。它代表了该产品公司发射的990年代和Vega公司推出的Vega的296；第二代肽合成器出生于1980年代，PS3由产品公司和该公司推出的第90号ACT启动；第三代肽合成器出生于1990年代，代表性产品是美国公司和CS Bio的CS336无盲目多肽合成器。

图4：3代多肽合成器的代表性产品

多肽药物的质量控制

多肽药物的质量控制来自合成多肽药物。质量研究可以指化学药物的一般研究思想。 , , and , , , , form, size, and color of the , dry loss and , , and there are also items for drugs such as amino acid ratio, , , , map , , and other items, and内容和滴度确定。对于合成多肽，除了一般的常规项目外，它们的物理和化学特性还需要注意等电点，特定旋转，缓冲溶解度等。

由于它们易于酶促分解，半衰期短，脂肪溶解度差，多肽药物主要用于注射。主要剂型是冻干粉末注射和注射。对于一般注射和冻干粉末注射，由于多肽物质的不稳定且易于降解，质量控制项目的重点是相关物质检查项目。合成多肽的相关物质可以分为四类，主要是：

1）在合成过程中引入的过程杂质〜与肽相关的物质，例如缺失的肽，破裂的肽，插入的肽和未保护的肽；

2）降解杂质〜由不稳定因素产生的降解产物，例如多肽脱氨酸，氧化，还原，水解，二硫键键不匹配，β-溶解等。

3）聚合物〜二聚体和聚合物；

4）光学杂质〜外星人，非映异构体杂质。

多肽药物制剂主要是注射和注射粉末，在生产和储存过程中，它们更有可能发生降解变化并产生降解的杂质。多肽药物的检测方法主要是：反相高性能液相色谱，毛细管电泳，高性能液相色谱质谱法和高效率分子排除色谱。

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